脂肪酸的合成代谢

当机体有充足的还原力（NADPH）和结构单元（比如二碳和三碳分子），就会加速合成代谢，用于生长和储存。三碳片段合成糖、脂、蛋白或核酸都可以，但人体中的二碳片段（乙酰辅酶A）只能用来合成脂类，主要是酮体、脂肪酸和胆固醇。

不论来自糖还是脂，乙酰辅酶A都是在线粒体中形成的，要合成脂肪酸或胆固醇都必须进入细胞质。乙酰辅酶A不能透过线粒体膜，要先与草酰乙酸合成柠檬酸，再通过柠檬酸转运蛋白（SLC25A1）进入细胞质。

柠檬酸在细胞质中被柠檬酸裂解酶催化，裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸，后者被苹果酸脱氢酶还原成苹果酸，再由苹果酸酶氧化脱羧生成丙酮酸和NADPH。丙酮酸进入线粒体的载体是线粒体丙酮酸载体蛋白1（MitochondrialPyruvateCarrier1，MPC1），也称为单羧酸转运蛋白1（MCT1），由SLC16A1基因编码。丙酮酸进入线粒体后再羧化生成草酰乙酸，构成一个循环。

乙酰辅酶A进入细胞质的转运过程，引自

乙酰辅酶A以丙二酸单酰辅酶A的形式参加合成。乙酰辅酶A与碳酸氢根、ATP反应，羧化生成丙二酸单酰辅酶A，由乙酰辅酶A羧化酶（ACC）催化。此反应是脂肪酸合成的限速步骤，被柠檬酸别构激活，受软脂酰辅酶A抑制。

ACC有两种亚型，即ACC1和ACC2。前者定位于细胞质中，生成的丙二酰-CoA用于脂肪酸合成。ACC2则定位于线粒体的胞质表面，产物用于抑制肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1），以减少脂肪酸氧化。不过在ACC1缺乏的肝细胞中，ACC2可以起补偿作用，为脂肪酸合成提供底物。

脂肪酸的合成反应由脂肪酸合酶（FAS）催化。原核生物的FAS是7种蛋白构成的多酶体系，而哺乳动物的FAS将所有活性集中在一个单肽链的多功能蛋白上，分子量高达270KD。原核生物的酰基载体蛋白（ACP）也变成了FAS肽链中的一个结构域，不过大家还是经常称之为ACP。

脂肪酸合成的反应机制类似于氧化途径的逆转，每一轮在羧基端添加两个碳原子。不过在具体细节上有很多不同，包括细胞定位、酰基载体、二碳单位、酶、辅酶、羟脂酰构型、对碳酸氢根和柠檬酸的需求、能量变化等八处差异。

脂肪酸合成过程，引自

反应起始的二碳片段是乙酰辅酶A，每一轮加入一个丙二酸单酰辅酶A。因为羧化时添加的羧基又变成CO2放出，所以碳酸氢根只是推动反应进行，并未掺入脂肪酸中。然后经过还原、脱水、再还原，得到饱和羧酸。这样7次循环后生成软脂酰ACP，因为β-酮脂酰ACP合成酶最多只能接受14碳的酰基，所以FAS只能合成到软脂酸（棕榈酸）。

软脂酰ACP可被硫酯酶水解，或转移到辅酶A上，也可直接用于合成磷脂酸等物质。如果需要更长链的脂肪酸，就需要其它专门负责将碳链延长的酶系。

负责脂肪酸延长的有两个途径，内质网途径和线粒体途径。在人体中，后者是次要途径，位于线粒体基质中，可催化短链延长。基本是β-氧化的逆转，但氢供体都是NADPH。

内质网途径是主要途径，与脂肪酸合成相似，但以辅酶A代替ACP。该途径的第一步由3-酮脂酰-CoA合酶催化丙二酰-CoA与脂酰-CoA缩合。人类有七个不同的编码基因，称为ELOVL1-ELOVL7。这7种酶有不同的底物专一性和组织分布，例如ELOVL1催化18-26碳饱和脂肪酸，ELOVL2可延长20-22碳的多不饱和脂肪酸（PUFA），对花生四烯酸活性最高。

内质网中还有去饱和酶，用于生成不饱和脂肪酸。哺乳动物有3种脂酰-CoA去饱和酶，分别在C5、C6或C9处引入双键，称为Δ5-亚麻酰基辅酶A去饱和酶（D5D），Δ6-亚油酰基辅酶A去饱和酶（D6D），和Δ9-硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）。

其中D5D和D6D与延长酶系协同作用，可以用两个前体合成各种PUFA，如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等。所以理论上说，必需脂肪酸仅摄入亚油酸和亚麻酸即可。但因为α-亚麻酸向EPA和DHA的转化率很低，所以从饮食中摄入EPA和DHA还是有益的（;6:144.）。

脂肪酸在内质网中的延长和去饱和

SCD是催化单不饱和脂肪酸（MUFA）合成的限速酶。最主要的MUFA是油酸（18：1）和棕榈油酸（16：1），因为膜磷脂、甘油三酯和胆固醇酯中的MUFA主要就是这两种。这些脂类中饱和脂肪酸与MUFA的比例对正常细胞功能至关重要，该比例的改变与糖尿病，肥胖症，心血管疾病和癌症有关。

SCD1对骨骼肌代谢的影响。引自;19(3):248-56.

如果MUFA缺乏，会显著抑制脂类的合成。所以SCD1缺陷小鼠的甘油三酯合成障碍，不仅瘦，而且皮肤也会有缺陷，体温调节和耐寒能力受损。