免疫缺陷鼠之裸鼠

疾病动物模型是研究人类疾病发生发展机制、药物筛选及疗效评价必不可少的工具，好的疾病动物模型可以加快新药的研发速度。你还在为不知道选择什么小鼠模型发愁吗？你还在为造模发愁吗？赛业生物新栏目《每周一鼠》，每周更新，为大家讲解一个疾病小鼠模型的故事，希望对大家了解不同的疾病小鼠模型有所帮助。

今天和大家见面的小鼠有点特别。它们“没有毛发”、没有胸腺、皮肤褶皱，外表略显沧桑——这种小鼠被人们形象地称为裸鼠（nudemice）。实际上它并不是彻底的秃子，只是发量很少。那么好好的小鼠怎么就秃了呢？秃了的小鼠变强了吗？变“强”的小鼠如何成为抗癌战士？接下来，就让我们一起了解裸鼠变秃变“强”的血泪史。

好好的小鼠怎么就秃了呢？

外观上看，裸鼠似乎是无毛的。但实际上它在出生时就包含正常的毛囊，只是大部分毛干在漏斗部盘绕并且无法穿透表皮，因此就产生了肉眼可见的秃。换句话说就是，裸鼠并不是彻底的秃子，如果人家长出稀疏的毛发也是正常现象。

究竟是什么阻拦了毛干穿透表皮，使裸鼠变秃呢？这是由位于11号染色体上的隐性基因Foxn1（forkheadboxN1）突变（这种突变被称为Foxn1nu）导致编码的蛋白提前终止而形成截短的无功能蛋白所致。杂合突变小鼠看上去和野生型小鼠一样，毛茸茸的（图1）。

图1.纯合和杂合突变小鼠的比较。（a）纯和突变雌性裸鼠（nu/nu）；（b）杂和突变雌性裸鼠（nu/+）（均在7周龄左右）。[1]

秃了的小鼠变强了吗？

琦玉老师说过：“我变秃了，也变强了！”但对于裸鼠来说，让它变秃的基因突变，反而使它变弱了：

T淋巴细胞免疫缺陷

特定的T淋巴细胞介导的免疫负责破坏受感染的细胞（例如，被病毒感染）或恶性细胞，还负责宿主与移植物的反应（所谓的HVGR），这是移植物（异源或异源）被宿主排斥的主要原因。裸鼠由于nu/nu隐性突变而导致Foxn1蛋白缺失，胸腺上皮细胞（TECs）和T淋巴细胞祖细胞的分化和增殖均存在缺陷，而TECs在T淋巴细胞成熟中起着至关重要的作用。Foxn1蛋白还可影响T细胞的其他功能，包括胸腺的血管形成、T细胞祖细胞的定居及其分化。

但是，对于人类来说，无胸腺裸鼠的出现，使人们有了更好的研究肿瘤、免疫学的动物模型。T细胞功能的缺失使得无胸腺裸鼠不排斥同种和异种移植物，可以作为快速生长的肿瘤细胞的理想宿主，因为无毛，易于观察和统计肿瘤生长情况，但是因为裸鼠仍有B细胞和较强的NK细胞应答，所以不适合用作淋巴瘤和白血病的宿主。而且T细胞的活性会随着年龄的增长而增加，因此，宜使用年幼的小鼠（通常为5-10周龄）来提高植入率，从而提高研究的可重复性。

生存和繁殖能力变弱

无胸腺裸鼠原种生长迟缓、受精能力低、抵抗力差、寿命短，其应用受到了限制。因此人们又致力于育种改造，分别和纯系BALB/c、C3H、C57BL/6小鼠交配，不断选育，获得了三种近交系无胸腺裸鼠，虽然某些生物学性状有所改善，但尚未克服上述缺点。而且裸鼠的乳腺发育欠佳，无法有效地照顾其后代，因此，常采用无胸腺裸鼠雄性与杂合雌性交配的方式进行繁殖。直到1974年，NIH将BALB/c背景品系下的nu基因导入到了SwissNIH远交系，建立了远交系裸鼠，其繁殖能力和抗病能力都得到了明显加强，可以直接用nu/nu纯合雌雄鼠进行交配繁育后代。在引入了SPF饲养体系后，极大减少了裸鼠感染病原微生物的机会，裸鼠寿命也得以延长到接近于常规近交系小鼠的水平。

变“强”的小鼠如何成为抗癌战士

裸鼠的发现和应用推动了各方面的工作，为免疫学、肿瘤学提供了新的有效的工具：

☑同种和异种移植模型，可用于评估肿瘤细胞增殖，侵袭和转移的潜力，以及抗癌疗法的功效。

☑免疫和遗传研究。

☑病毒、细菌、寄生虫感染机制的研究。

☑皮肤病、微生物学上的研究。

☑内分泌和老年医学上的应用。

BALB/cnude（裸鼠）

遗传背景：BALB/c

品系说明：

■近交系小鼠。

■Foxn1基因的突变导致小鼠毛发生长不正常，且胸腺上皮发育不全。

■缺乏成熟T淋巴细胞。

表型信息：

■纯合突变小鼠（sp/sp）无胸腺，无毛，T细胞功能的缺失使得无胸腺小鼠不排斥同种和异种移植物。

■杂合突变小鼠（sp/wt）小鼠有毛发。杂合突变裸鼠最初被认为具有正常的免疫系统，但实际上它具有免疫学上的改变，例如骨髓干细胞减少、胸腺重量减轻。因此，杂合裸鼠可能不适合用作哨兵鼠。它们可用于药代动力学和药效动力学的研究。

研究应用：

■同种和异种移植模型，可用于评估肿瘤细胞增殖，侵袭和转移的潜力，以及抗癌疗法的功效。

■免疫和遗传研究。

■病毒、细菌、寄生虫感染机制的研究。

■皮肤病、微生物学上的研究。

■内分泌和老年医学上的应用。

表型验证：

■CDX模型

图1.人胃癌细胞（HGC-27）在BALB/cnude裸鼠上能有效地建立肿瘤模型。

分别将5×106或1×107HGC-27细胞以皮下注射的形式接种到BALB/cnude裸鼠体内，并在不同的时间点测量成瘤体积和小鼠体重。数据以Mean±SEM形式呈现。