本文通讯作者是中科院广州生物医药与健康研究院的李志远研究员，其1997年博士毕业于中南大学并赴日本留学，2000年获日本德岛大学博士学位。2000年至2007年先后在美国范德堡大学和圣路易斯大学从事博士后研究工作和助理教授。研究领域主要包括细胞膜离子通道蛋白的研究、P2X受体的结构与功能研究和干细胞的神经分化与电生理研究，研究成果多次发表在NeurosciLett、ScientificReports、StemCellResearch、Journalofneuroscienceresearch等国际学术期刊。
SCN1A基因突变，可以导致具有广泛临床表型的癫痫，从相对良性的癫痫到更严重的Dravet综合征。有些癫痫如Dravet综合征，产生了治疗耐药性，其余类型癫痫的治疗，主要依赖于抗癫痫药物。目前市场上有超过20种抗癫痫药物可供使用，它们有不同的作用机制和靶标。关于SCN1A所致的癫痫的机制，我们所了解的信息还很有限，这对于医生选择药物协同控制癫痫发作、同时最大限度地减少不良影响，一直都是具有挑战性的。延伸阅读：用人类干细胞衍生的神经元治疗癫痫。
在转染系统中异源检测到的癫痫SCN1A突变体，显示出不同的电生理学改变，主要可以分为功能缺失突变和功能获得突变。功能缺失突变更为常见，并与癫痫更严重的临床表现有关。目前存在很多种癫痫的动物模型和患者诱导多能干细胞（iPSC）衍生模型。然而，这些研究对于SCN1A基因有关的任何癫痫的机制，都没有得到深刻的见解。
这些动物模型主要使用缺失来模仿功能缺失突变。在小鼠大脑中敲除，可导致小脑和海马体中GABA能神经元中的Nav流和兴奋性降低，但兴奋性海马锥体神经元中没有检测到变化。然后，研究人员发现，选择性删除GABA能神经元中的，足以引起小鼠癫痫，并且，在兴奋性神经元中额外删除，可缓解现有的癫痫症状。
癫痫发作，是由于神经抑制与兴奋之间的失衡，包括两种神经亚型以及它们通过突触连接的相互作用。在大脑中，主要在GABA能神经元以及一小部分兴奋性椎体神经元中表达。的这个偏置分布表明，该疾病起源于某一亚型，在疾病过程中有两个亚型以不同的方式参与。显然，现有的iPSC衍生模型不能提供一个包含这两种神经元的系统，同时在电生理学研究中可允许区分不同的亚型，并集中在表达的亚型。此外，iPSC衍生模型是基于不同遗传背景之间的比较，但是据报道，遗传背景能够调节癫痫病的严重程度，这可能会进一步影响到我们对“所观察到的疾病相关差异”的认识。
在这项研究中，研究人员将CRISPR/Cas9和TALEN介导的基因编辑技术，应用于iPSC为基础的疾病模型，来探讨SCN1A功能性缺失突变所致的癫痫发病机制。通过利用CRISPR/Cas9对iPSC衍生的神经元中的GABA能神经元亚型进行荧光标记，研究人员首次对表达SCN1A的神经亚型进行了电生理学研究，并监测了抑制性和兴奋性类型的突触后活动。
总之，这些研究结果填补了我们对于“SCN1A突变对转染外源性细胞的影响和对表达的神经元的影响之间的关系”的认识上的空白，并揭示了SCN1A功能缺失突变所致的癫痫发生的根本生理学机制。
（生物通：王英）
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