洗个“药水澡” 细胞逆生长

如果心脏衰竭了，就有一个新的健康心脏“替换”，这个心脏是你自己“生产”的，不存在排斥反应；白血病患者可以移植来自自身的造血干细胞，这些造血干细胞经过“改造”，不再携带致病基因……

4月6日，国际干细胞权威杂志《细胞·干细胞》发表了一项重大成果。历经5年探索，中科院广州生物医药与健康研究院裴端卿领衔的科研团队研发出一套“魔法药水”，成体细胞浸泡在其中，就能变成多能干细胞，实现了细胞层面的“返老还童”。

细胞“返老还童”的路径

干细胞又被称为“万用细胞”，可以自我复制，在一定条件下可以分化成体内所有的细胞，进而形成身体的各种组织和器官。

每一个人都是从一个胚胎干细胞分化发育而来。胚胎干细胞是全能的，能发育出一个完整的个体。多能干细胞虽不能发育成完整个体，但具有分化出多种细胞组织的潜能。

多能干细胞进一步分化，就会发展成能生成特定功能细胞的专能干细胞，比如造血干细胞能生成红细胞、白细胞和血小板；皮肤干细胞则能产生各种类型的皮肤细胞。

多能干细胞在器官再生、器官修复和疾病治疗方面极具应用价值。但过去，人们认为多能干细胞只能从胚胎中获得，要将它应用在医学上，不可避免地会遭遇伦理问题。

因此，科学家们一直在“折腾”各种办法，尝试把已经分化了的成体细胞变回多能干细胞。在细胞层面来说，这就是要“逆转”细胞的命运，实现“返老还童”。

怎样把一个成体细胞变成一个多能干细胞？论文共同通讯作者、中科院广州生物医药与健康研究院研究员刘晶介绍，这一过程，专业术语叫做“重编程”，目前科学家们探索出了三种重编程方法。

第一种是核移植。核移植是将供体细胞的细胞核取出来，放入一个去掉细胞核的受体卵母细胞中，就能培育成胚胎，最终生下与供体基因完全一致的个体。这个过程就是大家熟悉的克隆，克隆羊多利就是使用这种方式诞生的。

但通过这种方式来获得干细胞，不仅存在伦理问题，代价也很昂贵。“这种方式需要破坏一个卵细胞，而卵细胞比较难以获得，成功率很低，要求很高。”刘晶说。

第二种方法是细胞融合，把一个体细胞与一个干细胞融合，也能让这个体细胞具有一定的干细胞特征。但刘晶说，这样形成的杂交细胞是多倍体，不具备临床意义。

第三种方法就是诱导多能干细胞技术。2006年，日本科学家山中伸弥利用病毒作为载体，将4个转录因子的组合转入分化的体细胞中，使其重编程，得到了类似胚胎干细胞的一种细胞。这种转基因诱导产生的多能干细胞被称为诱导多能干细胞(iPS)。

诱导多能干细胞甫一出世，就震惊了世界。2007年，利用iPS技术，科学家们成功地将人的成体细胞诱导成几乎与胚胎干细胞完全一样的多能干细胞。2012年，山中伸弥因此而获得诺贝尔奖。

化学诱导“另辟蹊径”

如今，全球不少科学家都投入了诱导多能干细胞的研究，发现了一些其他的基因组合也可以实现体细胞的“返老还童”。刘晶说，转基因进行重编程速度快，两三天时间就能完成“返老还童”的过程，而且成功率高。目前转基因诱导多能干细胞的成功率最高可达到50%。

但这类技术也有着明显的应用上的缺陷，最大的问题就是安全性。山中伸弥使用的4个转录因子中有些属于原癌因子，如果转录到人的基因组中，有很大的引发癌症的风险。病毒转录的方式，也可能会激活一些原癌基因，失活抑癌基因。

不少科学家一直在试图找到用小分子化合物代替转基因的方法，其中就包括裴端卿和刘晶领衔的团队。经过5年的努力，他们最终开发出一套高效简单的化学诱导干细胞多能性的方法。

该方案只需要给细胞用两种不同的“药水”依次“泡澡”，便可以将体细胞的命运“逆转”到胚胎发育早期的多能干细胞状态。更可贵的是，该方法可实现多种体细胞类型“返老还童”，包括在体外极难培养的肝细胞。

刘晶介绍，染色质决定了细胞是多能干细胞状态还是成体细胞状态。如果把人体内的染色质拉成一条线的话，可能有2米长。有的区段是包装致密的状态，不表达信息，有的区段是松散打开状态，会表达信息，可以分别用计算机二进制语言0和1来比拟。

2米长的染色质上有很多这样0和1不规则的组合，像一个密码串。在体细胞状态，密码串是一种模式，在干细胞状态，这个密码串又是另一种模式。要把体细胞状态变成干细胞状态，就需要在一些关键的位点上，将成体细胞染色质的开关闭合变得与干细胞一致。

最终，团队用一组化合物改变了细胞密码串的开放闭合状态。在第一次“泡澡”中使用的化合物组合，让成体细胞的密码串“动起来”，染色质转化为中间态，不再是被“锁定”的状态；第二次“泡澡”使用了适宜多能干细胞生存的化合物药水，诱导细胞转化为多能干细胞。

为器官再造“铺路”

“逆转”细胞命运，靠的是一组化合物的共同作用。刘晶说，研究者们仍需要搞清楚每一种化合物在群体中具体起什么作用，哪一种化合物更加关键，没有它就达不到最终的效果。

刘晶团队研究了其中的一个关键小分子Brdu，发现它可以直接作用于DNA结构本身，来调节染色质的密码状态。“如果能研究清楚每一种化合物的作用，就能更方便地对细胞的命运进行调控，定向地将一种细胞变成另一种细胞。”刘晶对此非常向往。

虽然属于基础性前沿研究，但这一成果却有着非常良好的应用前景。刘晶介绍，小分子化合物的诱导方式公认比转基因的方式更安全，因为没有引入外源基因，没有直接对基因组造成大规模的插入和破坏。

此外，由于化学成分是确定的，就可以使用标准化自动化的流程进行工业化生产，实现多能干细胞大规模扩增；转基因方式过程繁琐，需要很高的实验操作技巧，而化合物诱导更简单、门槛更低，大家都可以用来开发治疗疾病的新手段。

“接下来最关键的是把人的细胞实现纯化合物的诱导。”刘晶希望，可以利用这种化合物“泡澡”的方式，在人的细胞上也实现诱导多能干细胞，很多研究者都想先在猴子模型上完成这一步，并验证化学诱导出的多能干细胞能否培育成完整的成活个体。

不过，即使实现了人类细胞的化学诱导多能性，到底怎样让多能干细胞精确地分化成一种特定功能性细胞?“这一过程比重编程更难，效率更低。”刘晶说，目前只有很少种类的真正具有功能的细胞被人为分化出来，有的具有部分功能但还不能用以治疗疾病。

细胞何以“返老还童”？

第一次“泡澡”

使用化合物组合让成体细胞的密码串“动起来”，染色质转化为中间态，不再是被“锁定”的状态

第二次“泡澡”

使用适宜多能干细胞生存的化合物药水，诱导细胞转化为多能干细胞