日前，南方医科大学黎孟枫联合团队在ScienceAdvances上发表的题为“LossofATF4leadstofunctionalaging-likeattritionofadulthematopoieticstemcells”的研究论文，并登上了中国科学技术部官网。研究认为活化转录因子4（activatingtranscriptionfactor4，ATF4）通过调控低氧诱导因子1α参与造血干细胞衰老的进程。
活化转录因子4（ATF4)是一个应激反应基因，它的表达会被缺氧、氨基酸缺乏、内质网应激、氧化应激等应激因素上调。此前Steffen等发现，酵母蛋白GNC4激活可使酵母生命周期延长，而在哺乳类中ATF4是GNC4的直接同源蛋白。
受此启发，黎孟枫等深入研究了ATF4在衰老过程中的作用，研究发现ATF4在HSCs中高表达，但随着小鼠年龄增加其表达在HSPCs中逐渐减少。有趣的是，年轻ATF4-/-小鼠的HSCs呈现出衰老样表型，造血系统表现出明显的衰老样改变，如免疫表型的HSCs比率数目增多、造血前体细胞体内外克隆形成能力降低、造血重建功能下降、具有重建功能的HSCs数量减少、HSCs自我更新能力减弱以及髓系偏移等，均提示ATF4可能参与调控造血系统的衰老过程。
团队利用ATF4条件性基因敲除小鼠(ATF4fl/fl;Scl-Cre-ERT)进一步证明ATF4作为内源性调控因子影响HSCs，而ATF4-/-成体骨髓微环境并不影响HSC的行为。
研究发现，在生理性衰老进程中，无论是HSC数量改变、造血重建功能降低还是髓系偏移，ATF4-/-老龄鼠HSC对比野生型老年鼠，其衰老样改变更加显著，说明ATF4调控HSC衰老具有年龄依赖性的特征。
在分子机制层面，团队发现ATF4-/-HSCs的ROS水平高于野生型HSCs；使用N-乙酰-L-半胱氨酸（NAC）进行实验性治疗的结果显示，NAC清除活性氧可修复ATF4-/-HSC衰老样的改变，如维持HSCs数量和细胞周期的稳定，阻止细胞分化的障碍和减少造血重建的缺陷。
那么ATF4又是如何调控HSCs内ROS生成的呢？研究者进一步揭示低氧诱导因子HIF1α可能是ATF4的一个潜在靶基因，ATF4通过与HIF1α启动子结合调控HIF1α表达，而在ATF4-/-Lin-细胞中过表达外源性HIF1α可减少ROS的产生，从而阻止产生过多增殖状态的HSC，由此纠正ATF4-/-BM移植后的造血重建障碍。
这项研究还发现敲除ATF4可显著延缓MLL-AF9癌基因驱动的白血病的发生发展，且显著影响白血病干细胞的干性，这提示ATF4在白血病的发生发展过程中也可能起到重要作用。本研究首次报道了ATF4可参与成体干细胞(HSCs)衰老进程的调控及其分子机制，这为抗衰老策略的研发提供了新的实验依据和思路。
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