长期服用这些药物，容易引发肝损伤？看看有没有你正在服用的

药物性肝损伤是药物最常见的不良反应之一，多以急性起病，大部分患者在停药及干预后，症状及肝脏功能可明显改善，但也有少部分重者可致急性肝衰竭(ALF)，甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。随着临床药物种类不断增多，其发病率逐年升高。

经统计，目前全球存在约千余种药物可诱发肝损伤，常见药物种类有：非甾体抗炎药、抗感染药物、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。

对乙酰氨基酚是引起急性肝损伤最主要的原因。与其他国家不同，我国抗结核药物及中草药是造成药物性肝损伤的主要原因。我国报道较多的TCM-NM-HP-DS有：何首乌、含吡咯生物碱的植物土三七，治疗骨关节病及皮肤病等疾病的某些复方制剂。

目前研究对肝损伤的发病机制尚未完全清楚，考虑药物性肝损伤的发病机制主要包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用。

药物的直接肝毒性通常是可预测的，并呈剂量依赖性，而特异质性肝毒性往往不可预测，是指因个体药物代谢异常、药物介导免疫损伤或个体遗传差异等因素，导致药物性药物性肝损伤的易感性增加。造成肝损伤的众多途径并非各自独立，他们互相影响，最终导致肝脏的损伤。

1.直接肝毒性

药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，具有剂量依赖性及可预测性，通过对药物的充分研究及合理运用，可在一定程度上避免直接毒性的发生。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。

2.特异质性肝毒性

特异质性肝毒性指患者对药物具有敏感特异性，肝损伤不具有药物剂量的依赖性，潜伏期及疾病严重程度个体差异大，具有不可预测性。其原因尚未完全阐明，可能与药物的化学性质特别是亲脂性和生物转化有关。

肝脏与药物的代谢产物产生蛋白质共价结合，诱导氧化应激，激活信号转导途径，并导致细胞器应激（如线粒体或内质网），干扰胆汁酸运输导致坏死或凋亡等发生，也可诱导抑制这些过程的适应性反应。

大量证据表明，DILI的特异质性通常取决于个体的适应性免疫反应，这是由HLA多态性和其他决定新抗原（半抗原肽）呈递的因素决定的。

药物性肝损伤的发病危险因素众多，大体分为宿主和药物两方面。宿主因素包括遗传因素及非遗传因素。遗传学因素主要包括了与DILI相关的药物代谢酶、药物转运蛋白以及人类白细胞抗原系统(HLA)等的基因多态性。

非遗传学风险因素包括年龄、性别、妊娠、基础疾病等。有慢性肝病基础的患者更易发生药物性肝损伤的证据有限，尚不清楚非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肥胖能否增加患病的风险。有研究提示糖尿病与药物性肝损伤严重程度独立相关，但对于血脂异常的研究目前仍较少。

宿主相关风险因素

1.年龄

药物严重不良反应（ADR）的发生率随着年龄的增长而增加，并与药物性肝损伤（DILI)的表型有关。年轻的患者更容易发生肝细胞损伤型DILI，而年龄较大的患者更容易出现胆汁淤积型DILI。在PAs及抗生素的损伤中，年龄越小越敏感。

2.性别

尽管DILI的发病率在男女中的比例无明显差异，但女性更易发生药物严重不良反应。女性对某些特定药物的敏感性较高，如米诺环素、呋喃妥因、甲基多巴，并且女性也易在这些药物诱导下产生自身免疫性抗体，表现出自身免疫性肝炎（AIH）特征。而在PAs引起的DILI中，男性比女性更易中毒。

3.种族

不同种族对药物不良反应的影响主要归因于不同的单核苷酸多态性，表现在参与药物代谢的酶、转运蛋白以及人类白细胞抗原（HLA）系统的多态性，因此导致了不同个体对于同一种药物表现出不同的敏感性，疾病的严重程度也有所不同。

4.饮酒

酒精与DILI的关系尚不明确，有研究表明，在异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷所致的DILI中，酒精可作为特发性DILI的危险因素。然而近期有研究发现，与不饮酒相比，大量饮酒与DILI患者的预后并不相关。酒精与DILI之间的关系有待进一步的研究。

5.妊娠

四环素是目前唯一已知的药物，妊娠会增加其DILI发生的风险。目前，支持孕妇更易患DILI的证据有限，妊娠期DILI胆汁淤积型需要同妊娠期肝内胆汁淤积进行鉴别。

6.基础疾病

（1）合并慢性肝病：有研究表明，在合并慢性病毒性肝炎（乙型和/或丙型）的患者中，给予抗结核治疗后DILI的发病率明显高于无慢性病毒性肝炎的患者。以线粒体功能障碍为特征的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）使DILI的风险明显增加。

（2）合并其他慢性疾病：合并肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及肿瘤等疾病患者，其DILI发病率明显增加。

药物因素

引起药物性肝损伤的药物因素主要包括药物剂量及肝脏药物代谢、药物的亲脂性、合并用药及潜在相互作用、线粒体毒性等，这些危险因素可通过合理用药来避免诱发肝损伤的发生。

中草药中明确有肝毒性的有：含吡咯生物碱的草药、石蚕属植物、欧苍术、含薄荷油的植物、大白屈菜、卡瓦胡椒、黑升麻，以及多种亚洲草药制剂如金不换、麻黄、小柴胡汤、何首乌、灵芝、八角莲属等。

按发病机制

1.固有型：具有可预测性，与药物剂量密切相关，个体差异不明显，潜伏期较短。常见的引起固有型的典型药物为对乙酰氨基酚（APAP），它是美国和欧洲部分地区最常见的急性肝衰竭（ALF）原因。

2.特异质型：具有不可预测性，个体差异显著，与药物剂量常无相关性，潜伏期差异大。常见药物有：胺碘酮、他汀类药物、阿莫西林-克拉维酸等。

按病程

分为急性DILI和慢性DILI。慢性DILI是指病程超过6个月且持续存在血清AST、ALT、ALP、TBIL异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤影像学和组织学的改变。DILI大多以急性起病，约6%-20%可发展为慢性DILI。胆汁淤积型DILI易发展为慢性DILI。

按受损靶细胞类型

分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝血管损伤型。前3种可根据R值的计算进行判定，R=（ALT实际值/ALTULN）/（ALP实际值/ALPULN）。具体判定标准如

下：

欧美报道的HSOS大多发生在骨髓造血干细胞移植预处理后，与大剂量化学治疗药物预处理等因素有关；国内报道主要以服用含吡咯生物碱的植物为主，其中以土三七最多。

特殊分型

1.药物诱导的自身免疫性肝炎DIAIH）:在诊断为AIH的病例中，2-9%是药物诱导的；而DIAIH占所有DILI病例的9%。引起DIAIH的药物包括包呋喃妥因、米诺环素、双氯芬酸和他汀类药物等。其确诊主要依赖明确的用药史、肝组织学活检及自身抗体的检测。

2.癌症免疫治疗相关肝损伤：多见于细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂、程序性细胞死亡分子１（PD-1）抑制剂、程序性细胞死亡配体１（PD-L1）抑制剂等单克隆抗体。

有研究表明，相对于PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂治疗，CTLA-4抑制剂的肝毒性更明显，并且联合治疗的风险更大。

3.继发性硬化性胆管炎：对于胆汁淤积型DILI，肝损伤恢复慢且磁共振胰胆管造影（MRCP）或内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）证实的胆道系统特征改变（胆道树有弥漫性炎性狭窄）的患者，可考虑诊断为药物诱导的继发性硬化性胆管炎。

常见药物有阿莫西林-克拉维酸、七氟醚、胺碘酮、英夫利昔单抗和阿托伐他汀等。

4.肉芽肿性肝炎：在肉芽肿性肝炎患者中，有2.5％被认为与药物有关。涉及的药物包括别嘌呤醇、卡马西平、苯妥英钠、奎尼丁、甲基多巴和磺酰胺类药物。

急性肝炎表现：大多数DILI临床表现为急性肝炎的特征，伴有或不伴有典型消化道症状的肝脏酶学升高，症状可能包括发烧、恶心、呕吐、黄疸、瘙痒、腹胀、食欲不振和右上腹痛等症状。少数也可出现皮疹、关节酸痛等全身过敏样表现。潜伏期差异大，无明显特异表现。

慢性肝病表现：少数DILI最终进展为慢性肝病，表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿期及失代偿期肝硬化症状。