日前，欧洲药品管理局批准罗氏制药的亨廷顿舞蹈病药物RG6042进入优先药物（PRIME）计划。
也许，这个“迟来”的消息对MichelleDardengo而言依然是个好消息。
自从1986年52岁的父亲RichardVarney游泳受伤后，MichelleDardengo的生活就开始被笼罩在亨廷顿舞蹈病的阴影下。
当时，Varney在跳入河里时，盆骨受伤。万幸的是，当时一位医生正在钓鱼，恰好救了他的性命。但灾难还在持续。Varney开始变得易怒、酗酒，他的腿也会不停抖动。
1988年，Varney被诊断患有亨廷顿舞蹈病。
亨廷顿舞蹈病由一种突变蛋白引起，能无情地夺走受害者对运动和思想的控制能力。患者会出现颤搐等舞蹈症状，最终可能过早死亡。
在全球范围内，每10万人中有3到10人受该疾病影响。
一个突变
在Varney被确诊后的15年里，科学家发现了致病的基因突变，并开始了看似无穷无尽的疗法寻找过程。
该疾病是以美国内科医生乔治·亨廷顿的名字命名的，他在1872年描述了这种疾病。
1993年，科学家发现引起亨廷顿舞蹈病的基因突变位于4号染色体短臂的顶端附近。但没有人知道突变亨廷顿蛋白（mHTT）是如何破坏神经元的。
不过，超过36个氨基酸的谷氨酰胺链更容易相互黏附，形成团块。这可能破坏细胞膜，并使神经元内的其他分子失活。
于是，科学家推断，无论这种破坏是如何发生的，从源头上阻断突变蛋白的产生应该会阻止下游的破坏。因为只有一个基因起作用，人们推测用反义疗法关闭它似乎会有效。
但25年来，这个想法并没有实现。
“目前，突变蛋白的功能和引起疾病的相关机制仍然未知，因此无法利用传统方法针对其病理功能筛选阻断剂。”复旦大学生命科学学院研究员鲁伯埙在接受《中国科学报》记者采访时表示。
无论如何，这种疾病不仅对患者来说极为痛苦，对其家庭也会造成巨大打击，尤其是患者的每个孩子都有50%的机会遗传这种致命疾病。
一种新药
父亲去世后，Dardengo接受了测试，结果显示她携带相关突变。又过了10年，Dardengo的平衡性越来越差。同样，52岁的她被迫离开了工作岗位。
然后，一种新药进入了她的生活。Dardengo的医生、不列颠哥伦比亚大学（UBC）亨廷顿舞蹈病研究员BlairLeavitt问她是否想参加一种亨廷顿舞蹈病治疗药物的临床试验。
这种药物，也就是RG6042，历时25年研发而成，号称能阻止mHTT产生。
但是，参加临床试验是有风险的。
这种特殊的新药物，需要被注射到脊髓周围的液体中，并且从来没有在人类身上使用过。但2015年8月，Dardengo选择成为了“患者1号”。
3年后，这场试验闻名遐迩。结果表明RG6042能减少mHTT的数量。今年4月份公布的初步数据甚至暗示了一些临床措施的改善方法。
瑞士罗氏制药公司获得了RG6042的专利，并计划推进关键临床试验。
8月份刚参加了RG6042报告会议的鲁伯埙提到，RG6042是一种靶向HTT基因表达的mRNA的反义寡核苷酸。通过与编码HTT蛋白的mRNA结合，它能够降低所有HTT蛋白翻译，从而减少有毒性的mHTT的产生。
基于临床I/IIa阶段的数据，RG6042进入PRIME计划。
“RG6042非盲扩展研究（OLE）已经开始，旨在进一步评估继续给药的安全性和耐受性。”Leavitt告诉《中国科学报》记者，完成了Ph1/2试验的参与者才有资格参加OLE。
与之前试验不同的是，参加OLE的亨廷顿舞蹈病患者都将在OLE中接受RG6042治疗。同时，OLE也在英国和德国进行。
“我们收到无数患者的邮件，询问能否参加试验。”英国卡迪夫大学神经学家AnneRosser说。她负责监管了当地RG6042第一阶段临床试验。
Rosser提到，尽管这种药物在最近的试验中显示了很高的安全性，但它能否减缓或阻止这种疾病还不得而知。她说：“我们还没有有效的证据。”
“进行OLE对于治疗亨廷顿舞蹈病来说是一个令人兴奋的进步，但目前仍然是小范围研究，主要着眼于安全性。”Leavitt提到，罗氏与Ionis公司正在努力制订一个合适、高效的开发计划，以进行临床治疗验证所需的试验。
“我们的最高职责是借助控制良好、管理严格的临床试验，为亨廷顿舞蹈病患者搞清RG6042是否为安全和有效的疗法。同时，帮助和推进药品监管审查，如果得到卫生当局批准，该疗法能尽快普及整个患者群。”Leavitt说。
一些希望
实际上，近几年，亨廷顿舞蹈病领域不断出现好消息。
2015年初，几家机构的研究人员提出了人类试验所需的新工具：新的测试可以检测脑脊液中亨廷顿蛋白突变的水平。
暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授李晓江等人利用CRISPR－Cas9基因编辑技术，将人突变的亨廷顿基因插入猪的内源性基因中，培育出患“亨廷顿舞蹈病”的猪。“亨廷顿舞蹈病”猪与人类患者症状更相似。
澳大利亚研究人员最新发现，患有亨廷顿舞蹈病实验鼠的肠道微生物组成与健康鼠显著不同。
这一研究为证明亨廷顿舞蹈病与肠道菌群失调存在关联提供了初步证据，表明肠道微生物在大脑疾病中起着重要作用。
但总体而言，目前亨廷顿舞蹈病的治疗思路有两个：一是弄清楚突变蛋白导致疾病的机制，然后去阻断，二是直接降低突变蛋白的水平。
“降低水平可以利用直接敲低mRNA或者阻止其翻译的方法（例如RG6042）。这种方法的优点是特异和直接，缺点是其需要利用寡核苷酸分子。这属于生物大分子，无法直接达到患者大脑，且成本高昂。目前需要利用髓鞘内泵给药，给病人造成痛苦。每年的花费也将会在100万欧元左右。”鲁伯埙说。
而降低水平的另一种思路是寻找小分子化合物降低变异蛋白。“这具有成本低、给药容易（理想情况下可以直接服用）的优势，但要做到这一点很不容易。”鲁伯埙课题组自2012年起，就向这一目标发起挑战。
研究组证明了降低可溶性的mHTT水平可显著拯救人类干细胞分化的亨廷顿病神经元模型的神经元死亡表型，并同时展开了一系列遗传学筛选，获得一系列可以调控mHTT蛋白水平的潜在药靶基因，并且揭示了mHTT蛋白导致疾病的可能的根本性机制。
鲁伯埙团队与中科院药物所谢欣及胡有洪课题组合作，采用高通量筛选方法，获得了特异性阻断Gpr52下游通路的小分子先导化合物E7，并进一步在细胞、果蝇及小鼠模型上验证了E7的确可以有效降低纹状体的mHTT水平，证明了靶向Gpr52的小分子药物对疾病的潜在治疗作用，为从根本上治疗HD的小分子化合物新药的发现提供了可能。
“我认为亨廷顿研究应集中在降低疾病蛋白水平。如果RG6042最终获得临床成功，将充分证明降低突变蛋白可以治疗该病，甚至提示其他类似疾病（例如老年痴呆）也可以利用类似方法寻找治疗手段。”鲁伯埙说。
他还提到，对很多患者来说，RG6042的价格可能无法负担。因此，应大力发展小分子药物。“还有一个值得注意的方向，就是利用基因编辑直接修正突变的基因以治疗疾病。这个思路也极具前景，但目前有很多技术问题还需要解决。”
时间回到2015年，Dardengo躺在UBC医院病床上，这次试验是双盲的：她和Leavitt都不知道她是在使用安慰剂，还是用了药物。
但Dardengo一点也不担心。
“我从来没有感到害怕。”她回忆道，“Leavitt总是问：‘你知道你会死吗？’我说：‘是的，但我的孩子就不用一直担心了。’”
《中国科学报》(2018-09-13第3版国际)
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